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La sit-com è ambientata a New York; precisamente nella Upper West Side di Manhattan e ruota attorno alle vicende dei due protagonisti principali: Will Truman un avvocato gay e la sua migliore amica Grace Adler: un'arredatrice d'interni (interior designer) eterosessuale.
A loro si affiancano i co-protagonisti: Jack McFarland: ragazzo apertamente gay e sempre alla ricerca di un lavoro e Karen Walker: donna ricca quanto bizzarra, bisessuale ma sostanzialmente etero e collaboratrice di Grace.
I protagonisti vivono in un appartamento di un palazzo che si trova al 155 di Riverside Drive; Will condivide con Grace l'appartamento 9C mentre Jack vive nel 9A. L'affitto che dovrebbe pagare Jack è pagato da Will, Karen e dalla madre di Jack (ognuno dei quali è convinto di pagare la metà).
Ogni episodio di Will & Grace viene girato nello studio 17 del CBS Studio Center a Los Angeles di fronte ad un vero pubblico; gli esterni invece sono stati girati a New York.
L'edificio dove si trova lo studio di design di Grace esiste veramente ed è il Puck Building che si trova al 295-309 di LaFayette St. a New York, nei pressi di Little Italy.
Come in un ideale cerchio della vita, la prima puntata della prima serie e l'ultima puntata dell'ultima serie si somigliano, soprattutto nell'impostazione delle azioni dei vari personaggi.
Curioso notare come spesso Karen e Jack non risultino affatto comprimari ma anzi costituiscono loro stessi personaggi primari, talvolta rubando la scena ai due protagonisti: un esempio lampante si ha nell'episodio finale della serie, quando i due duettano melodrammaticamente sulle note di "Unforgettable" ovvero "indimenticabile".
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